Die Wirkung von Glucosamin, Chondroitinsulfat  oder einer Kombination von Glucosamin UND Chondroitin auf das Fortschreiten der Knie-Osteoarthritis

Ein GAIT-Bericht - Übersetzung aus dem Englischen

Arthritis Rheum. Autorenmanuskript; verfügbar in PMC 2010 10. März.

Endgültig bearbeitet als:

Arthritis Rheum. 2008 Okt; 58 (10): 3183–3191.

PMCID: PMC2836125

NIHMSID: NIHMS171058

PMID: 18821708

Die Wirkung von Glucosamin und / oder Chondroitinsulfat auf das Fortschreiten der Knie-Osteoarthritis: Ein GAIT-Bericht

Allen D Sawitzke , MD, *, 1 Helen Shi , MS, Martha Finco , MS, Dorothy D Dunlop , PhD, Clifton O Bingham, III, MD, Crystal L. Harris , PharmD, Nora G. Singer , MD, John D. Bradley , MD, David Silver , MD, 8Christopher G Jackson , MD, 1. Nancy E. Lane , MD, Chester V. Oddis , MD, 10 Fred Wolfe , MD, 11 Jeffrey Lisse , MD, 12 Daniel E Furst , 13, Domenic, J Reda , MD, 2. Roland W. Moskowitz , 6. H James Williams , MD, 1 undDaniel O Clegg , MD 1

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Abstract

Zielsetzung

Osteoarthritis des Knies verursacht eine signifikante Morbidität und die derzeitige medizinische Behandlung beschränkt sich auf die Linderung der Symptome, da Therapien, die strukturelle Schäden verlangsamen können, schwer zu identifizieren sind. In dieser Studie soll die Wirkung von Glucosaminhydrochlorid (Glucosamin, G), Natriumchondroitinsulfat (Chondroitinsulfat, CS) (allein und in Kombination), Celecoxib und Placebo auf den progressiven Verlust der Gelenkspaltbreite (JSW) untersucht werden.

Methoden

In einer 24-monatigen, doppelblind- und placebo-kontrollierten Glucosamin / Chondroitin-Arthritis-Interventionsstudie (GAIT), die an neun verschiedenen Standorten in den USA durchgeführt wurde, nahmen 572 Teilnehmer teil, die mindestens das radiologische Kriterium nach Kellgren und Lawrence von Grad 2 und 3 erfüllen ( also JSW von mindestens 2 mm bei gegenüber der Baseline). Personen mit vorwiegend lateraler Kompartiment Verengung wurden egal zu welchem Zeitpunkt ausgeschlossen. Die Patienten nehmen dreimal täglich Glucosamin 500 mg, dreimal täglich Chondroitinsulfat 400 mg, die Kombination aus Glucosamin und Chondroitin, 200 mg Celecoxib oder ein Placebo randomisiert ein, wie diese für GAIT definiert ist. Die minimale mediale tibiofemorale JSW wurde zu Studienbeginn, nach 12 und 24 Monate gemessen. Die primäre Messgröße war die Veränderung des JSW gegenüber dem Ausgangswert.

Ergebnisse

Der durchschnittliche JSW-Verlust nach 2 Jahren für Placebo betrug, bereinigt um Design-Fehler und klinische Faktoren, 0,16 mm. Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied für eine Behandlungsgruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe beobachtet. Die Behandlungseffekte für K & L Grade 2-Knie, nicht jedoch für K & L Grade 3-Knie, zeigten einen Trend zur Verbesserung im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnissqualität der Studie wurde durch die Probandenanzahl, die Varianz der JSW-Messung und einen geringeren als erwarteten Verlust in JSW verringert.

Schlussfolgerungen

Nach zwei Jahren erreichte keine Behandlung einen vordefinierten, klinisch wichtigen Unterschied im JSW-Verlust im Vergleich zu Placebo. Patienten mit K & L-Grad-2-Osteoarthritis scheinen jedoch das größte Potenzial für eine Modifikation durch diese Behandlungen zu haben (ClinicalTrials.gov-Nummer, NCT00032890 ).

Zielsetzung

Osteoarthritis des Knies verursacht eine signifikante Morbidität und die derzeitige medizinische Behandlung beschränkt sich auf die Linderung der Symptome, da Therapien, die strukturelle Schäden verlangsamen können schwer zu identifizieren sind. In dieser Studie soll die Wirkung von Glucosaminhydrochlorid (Glucosamin, G), Natriumchondroitinsulfat (Chondroitinsulfat, CS) (allein und in Kombination), Celecoxib und Placebo auf den progressiven Verlust der Gelenkspaltbreite (JSW Joint Space Width) untersucht werden.

Methoden

In einer 24-monatigen, doppelblind- und placebo-kontrollierten Glucosamin / Chondroitin-Arthritis-Interventionsstudie (GAIT), die an neun verschiedenen Standorten in den USA durchgeführt wurden, nahmen 572 Teilnehmer teil, die mindestens das radiologische Kriterium nach Kellgren und Lawrence von Grad 2 und 3 erfüllten (also JSW von mindestens 2 mm bei gegenüber der Baseline). Personen mit vorwiegend lateraler Kompartiment Verengung wurden egal zu welchem Zeitpunkt ausgeschlossen. Die Patienten nahmen dreimal täglich Glucosamin 500 mg, dreimal täglich Chondroitinsulfat 400 mg, die Kombination aus Glucosamin und Chondroitin, 200 mg Celecoxib oder ein Placebo randomisiert ein, wie diese für GAIT definiert war. Die minimale mediale tibiofemorale JSW wurde zu Studienbeginn, nach 12 und 24 Monate gemessen. Die primäre Messgröße war die Veränderung des JSW gegenüber dem Ausgangswert.

Ergebnisse

Der durchschnittliche JSW-Verlust nach 2 Jahren für Placebo betrug, bereinigt um Design-Fehler und klinische Faktoren, 0,16 mm. Es wurde kein statistisch signifikanter Unterschied für eine Behandlungsgruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe beobachtet. Die Behandlungseffekte für K & L Grade 2-Knie, nicht jedoch für K & L Grade 3-Knie, zeigten einen Trend zur Verbesserung im Vergleich zu Placebo. Die Ergebnisqualität der Studie wurde durch die Probandenanzahl, die Varianz der JSW-Messung und einen geringeren als erwarteten Verlust in JSW verringert.

Schlussfolgerungen

Nach zwei Jahren erreichte keine Behandlung einen vordefinierten, klinisch wichtigen Unterschied im JSW-Verlust im Vergleich zu Placebo. Patienten mit K & L-Grad-2-Osteoarthritis scheinen jedoch das größte Potenzial für eine Modifikation durch diese Behandlungen zu haben (ClinicalTrials.gov-Nummer, NCT00032890 ).

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Einführung

Osteoarthritis (OA) ist die häufigste Form von Arthritis, von denen mindestens 20 Millionen Amerikaner betroffen sind. Es wird erwartet, dass sich die Prävalenz in den nächsten zwei Jahrzehnten verdoppelt ( 1 , 2 ). Man nimmt an, dass OA einst als die Konsequenz des Alterns betrachtet wude, und ein komplexes Zusammenspiel biologischer und pathologischer Prozesse beinhaltet, die durch eine Reihe von Faktoren beeinflusst werden, darunter die Genetik, das Alter, das Geschlecht, die Fettleibigkeit, Gelenkschäden und Muskelkraft ( 3) sowie mechanische Belastungsfaktoren, wie sich wiederholender Mikrotraumata und Instabilität ( 4 ). Obwohl die Pathogenese von OA noch nicht klar definiert ist, ist das Versagen des Gelenkknorpels von zentraler Bedeutung für die Krankheitsentwicklung ( 5 ).

Der Knorpelverlust bei OA wird normalerweise als radiologisch gemessener Abstand zwischen den Knochen bewertet. Präzision und Reproduzierbarkeit bei der Messung dieses Abstandes werden durch die Verwendung standardisierter Erfassungsprotokolle verbessert. Jedes Protokoll versucht die Schwierigkeiten zu erfassen, die beim Erzielen einer reproduzierbaren Positionierung und Projektion des Gelenks auftreten. Zu Beginn dieser Studie wurden sowohl die anteroposterioren (AP) als auch die posteroanterioren (PA) Projektionsprotokolle unter Verwendung verschiedener Grade der Kniebeugung mit oder ohne fluoroskopischer Positionsführung untersucht ( 6 – 12 ). Aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit, Schwierigkeiten beim Erreichen und Aufrechterhalten der Ausbildung von Technikern und der Notwendigkeit, Kosten und Strahlenbelastung zu minimieren, wurde im Allgemeinen keine Durchleuchtung durchgeführt. Unter Verwendung verfügbarer Informationen wurde eine Verengung von ungefähr 0,25 mm pro Jahr beobachtet und berichtet ( 9 ). Die Metatarsophalangeal- (MTP) -Ansicht von Buckland-Wright, einer auf das Bein bezogenen, gebogenen Kniebeuge mit PA, sollte einen Kompromiss zwischen Einfachheit, Kostenaufwand und Präzision der Messung erbringen, der ausreicht, um die erwartete Änderung der Gelenkspaltweite (JSW) während der zweijährigen Studie zu messen ( 10 ).

Zu Beginn der Interventionsstudie Glucosamin / Chondroitin (GAIT) ( 13 ) wurde die Wirksamkeit von Glucosaminhydrochlorid (Glucosamin, G) und Natriumchondroitinsulfat (Chondroitinsulfat, CS) bei der symptomatischen Behandlung von Knie-OA vorgeschlagen ( 14 , 15 ). Fast alle verfügbaren Studien hatten sie einzeln bewertet, obwohl sie häufig in Kombination vermarktet werden, insbesondere in den Vereinigten Staaten. Darüber hinaus fanden radiographische Studien zur Bewertung der Auswirkungen von G oder CS auf die JSW-Einengung statt ( 16 – 18 ). Der in diesen Studien beobachtete Nutzen bleibt umstritten, zum Teil aufgrund methodischer Bedenken. Bei der hier beschriebenen Studie handelt es sich um eine prospektive Studie mit GAIT-Probanden, um zu beurteilen, ob G oder CS, allein oder in Kombination bei einer Gabe über zwei Jahre, eine strukturmodifizierende Wirkung auf die Kniearthrose haben könnte. Die primäre Messgröße war die Veränderung des minimalen medialen tibiofemoralen Gelenkspaltes (JSW), gemessen an Bildern, die unter Verwendung des standardisierten nichtlandfluoroskopischen MTP-Protokolls von Buckland-Wright ( 10 ) gemacht wurden.

Methoden

Studiendesign

Neun der sechzehn GAIT-Zentren nahmen an der Strukturstudie teil: das Arthritis Research Center, Wichita; Universität von Arizona; Case Western Reserve University; Cedars-Sinai Medical Center; Universität von Indiana; Universität von California, Los Angeles; Universität von Kalifornien, San Francisco; Universität von Pittsburgh; und der University of Utah. In Frage kommende Patienten waren mindestens 40 Jahre alt, hatten mindestens sechs Monate lang an den meisten Tagen im Monat Knieschmerzen, vor ihrer Aufnahme in die GAIT-Studie und hatten Kellgren und Lawrence (K & L) OA von 2 oder 3 auf einem Screening-AP-Röntgenbild ( 19). Wenn beide Knie von einer Person qualifiziert wurden, wurden auch beide Knie hinsichtlich ihrer strukturellen Veränderung im Zeitverlauf bewertet. Qualifizierte Patienten erhielten die Behandlung gemäß der Doppleblindstudie für insgesamt 24 Monate. Die Behandlung bestand aus 500 mg Glucosaminhydrochlorid (G) dreimal täglich, Natriumchondroitinsulfat (CS) dreimal täglich 400 mg, die Kombination aus G + CS, Placebo oder 200 mg Celecoxib täglich.

Personen, die gleichzeitig Erkrankungen hatten, die die Beurteilung der Kniegelenke beeinträchtigen könnten, oder Erkrankungen, die den erfolgreichen Abschluss der Studie einschränken könnten, wurden nicht weiter beurteilt. Weiter wurden Knie von der Bewertung ausgeschlossen, wenn folgendes zutraf:   1) eine minimale mediale JSW-Basislinie von

Es wurde geschätzt, dass 791 Patienten in den 9 Zentren teilnahmeberechtigt wären und die Datenrate für fehlende Daten 40% betragen würde. Es wurde weiterhin erwartet, dass die Veränderung der JSW während zwei Jahren unter Placebo 0,4 mm betrug ( 9 ), mit einer Standardabweichung von 0,388 mm. Eine Reduzierung des JSW-Verlusts gegenüber dem Placebo um 0,2 mm über zwei Jahre wurde als klinisch bedeutsam empfunden. Daher wurde es in der Studie so angelegt, dass man eine Leistung von 86% mit einem Alpha-Wert von 0,0125 für jeden der vier Vergleichsgruppen mit 95 Personen in jeder Gruppe erhält.

Röntgentechnik

Alle für die Teilnahme an dieser Studie ausgewählten Radiologietechniker waren erfahren im Bereich des Bewegungsapparates. Die Techniker beider Standorte wurden an einer zweitägigen Sitzung von Professor Buckland-Wright für die Durchführung stehender, nicht fluoroskopischer MTP-Röntgenaufnahmen geschult ( 10). Die Techniker erhielten außerdem ein Schulungs- und Referenzhandbuch sowie eine Kurzanleitung. Die Zentren informierten das National Coordinator Center (NCC) über einen Wechsel der Radiologietechniker. Neue Techniker wurden vor Ort von dem bereits ausgebildeten Techniker geschult. Die Dokumentation der technologischen Ausbildung wurde vom NCC gepflegt. Die Probanden wurden durch MTP-Röntgenaufnahmen zu Beginn, nach 12 und 24 Monaten untersucht. 

Per Protokoll wurde eine Fußkarte (Platzierung der Füße der Probanden auf einer Papierschablone verwendet, auf der ein Umriss der ursprünglichen Platzierung der Füße verfolgt wurde, um eine ähnliche Positionierung bei Wiederholungsbildern zu gewährleisten. 

Im Verlauf der Studie verwendeten die Standorte zunehmend die digitale Bilderfassung, gefolgt vom Filmdruck. Alle Bilder wurden an das zentrale Radiologiezentrum geschickt, wo sie von zwei Personen hinsichtlich der Qualität bewertet wurden, einschließlich der Kennzeichnung, der Ausrichtung des Röntgenstrahls, der Positionierung der Knie auf dem Film und dem Röntgenstrahldurchtritt (siehe Bestätigungen). Immer wenn es angezeigt war, wurden Wiederholungsfilme angefordert. Den genehmigten Filmen wurde in der Reihenfolge ihres Eingangs ein randomisierter Code bestehend aus einer gedruckten Tabelle zugewiesen, mit einem Lumisys 75 scanner® digitalisiert und als 10 Datenbits gespeichert, die dann mit der OSIRIX-Software in 16-Bit-DICOM-Dateien archiviert wurden ( 20 ).

Ein Analyst (ADS) verwendete das Mdisplay-Programm von Buckland-Wright zur Messung des minimalen medialen Gelenkkompartiments JSW in kodierten Filmen. Das Programm sah vor, dass der Benutzer die Endpunkte der Tibia- und Femurkondylen markiert und dann die Gelenkgrenze interpretiert, bevor er nach dem minimalen JSW sucht. Standardverfahren versicherten, dass das Programm keine Osteophyten oder unterschiedliche Orte für eine Reihe von Filmen misst. Die Serien wurden zusammen analysiert, aber Filmsequenz und Behandlungsgruppe blieben dabei maskiert. Der Standardfehler bei der Verwendung des Mdisplays betrug 0,025 mm. Um den mit dem Messvorgang verbundenen Fehler abzuschätzen, wurden Knie-Aufnahmen aus 41 Fällen verwendet, bei denen eine geringe oder keine Progression über einen Zeitraum von einem Jahr erkennbar war (Knie mit K & L 0 oder 1). Der SD-Fehler innerhalb wiederholter Messungen zeigte einen geschätzten Genauigkeitsfehler von 0,16 mm.

Arthro Akut C Bio Silicium Arthro Akut G

Ergebnisse

Das Hauptergebnis der Studie war die mittlere Veränderung des JSW im medialen Kompartiment des Knies über zwei Jahre, die anhand von Filmen beurteilt wurde, die mit dem nicht fluoroskopischen Buckland-Wright-MTP-Protokoll aufgenommen wurden und die mittels computergenerierter Messungen an den digitalisierten Bildern abgelesen wurden.

Das sekundäre Ergebnis war der prozentuale Anteil der Progressoren nach zwei Jahren, definiert als Knie mit einem Verlust an JSW, der 0,48 mm (dreimal der SD des Messfehlers) im Vergleich zum Ausgangswert überstieg, was mit den in anderen Studien verwendeten Ansätzen übereinstimmt ( 8 , 18) , 21 - 23 ).

Statistische Analyse

Alle Analysen wurden auf einer modifizierten Intent-to-Treat-Basis durchgeführt. Die Basismerkmale wurden gruppenübergreifend verglichen, wobei ein Chi-Quadrat-Test für kategoriale Variablen und eine Varianzanalyse für kontinuierliche Variablen verwendet wurden. Die statistische Prüfung der Behandlungsunterschiede wurde für den Vergleich von jeweils 4 Behandlungen mit einer Kontrolle (Placebo) unter Verwendung multivariater t-Statistiken (analog zu Dunnets-t-Test) zur Berechnung von 95% -Konfidenzintervallen (CI) angepasst ( 24 ). Ein 95% -Konfidenzintervall ohne Null würde ein statistisch signifikantes Ergebnis anzeigen. Die Analyseprobe von 357 Personen, die 581 Knie-Untersuchungen beisteuerten, wies eine Stärke von 55% auf, um den vorab spezifizierten klinischen Unterschied in der JSW-Änderung von 0,2 mm zu erkennen, was eine Gesamtfehlerrate von Typ 1 von 5% unter Verwendung von 4 Behandlungsvergleichen mit Placebo auf der Grundlage eines Dunnet-t-Tests ergab.

In der primären Längsschnittanalyse wurde die mittlere Veränderung der JSW über zwei Jahre von jeder Interventionsgruppe mit dem Placebo verglichen, während Designfaktoren (Behandlungswochen, abgelaufene Zeit von Röntgenuntersuchungsbeginn, Rekrutierungsstandort) und klinische Faktoren (Basis-JSW, Geschlecht, Grundschmerz, Krankheitsdauer, normaler / übergewichtiger / fettleibiger Gewichtsstatus (K & L-Grad), kontrolliert wurden, wobei das gesamte Knie als Analyseeinheit verwendet wird. Ein Regressionsmodell mit gemischten Effekten unter Verwendung von SAS 9.1® wurde verwendet, um die einzelnen Behandlungsgruppen mit dem Placebo valide zu vergleichen, unter Berücksichtigung wiederholter Messungen im Zeitverlauf und Clusterbildung aufgrund der Überwachung beider Knie bei einigen Personen. 

Diese weithin akzeptierte Form der Analyse sich wiederholender Messungen wird für alle in dieser Kohorte gesammelten Daten verwendet. Die Sensitivitätsanalysen verwendeten eine Mixed-Effects-Regression, um die Behandlungsunterschiede nach 1 und 2 Jahren getrennt zu testen. Die sekundäre Längsschnittanalyse verglich das Auftreten einer Krankheitsprogression für einen JSW-Verlust von mehr als 0,48 mm über die zweijährige Nachbeobachtungszeit für jede Interventionsgruppe im Vergleich zu Placebo, während alle oben genannten Faktoren kontrolliert wurden. Wieder war das gesamte Knie die Analyseeinheit. Bei der logistischen Regression wurden mit SAS 9.1® implementierte Generalized Estimating Equations (GEE) eingesetzt, um wiederholte Messungen über die Zeit hinweg valide zu analysieren und das Clustering aufgrund der Überwachung beider Knie zu berücksichtigen.

Diese Studie wurde durch einen Vertrag des „Nationalen Instituts für Arthritis und Erkrankungen des Bewegungsapparates und Haut- und Hautkrankheiten“ und des „Nationalen Zentrums für Komplementärmedizin und Alternativmedizin“ finanziert (Vertrag N01-AR-0–2236).

Ergebnisse

Ausgangsmerkmale

Die Datenbasis der 662 Patienten, die zugestimmt und somit Daten beigesteuert haben, wird in Tabelle 1 innerhalb der Gruppen gezeigt, zu denen sie für GAIT randomisiert wurden. In den 5 Gruppen gab es keine signifikanten Unterschiede. Einhunderteinundsiebzig Patienten, die sich vor der ersten Röntgenuntersuchung zurückgezogen haben, werden als Rückzug gezeigt. Filme, deren Veränderung in JSW nicht genau gemessen werden konnte, wurden aus Qualitätsgründen abgelehnt und machten den größten Teil der 44 technischen Verluste aus. Die Endgruppe umfasste 357 Personen und 581 qualifizierte Knie-Untersuchungen mit entsprechenden Ausgangsmerkmalen und mindestens 1 MTP-Follow-up-Film, der die radiographischen Kriterien erfüllte. Die letztlich bewertbaren Patienten waren der Gruppe der in Frage kommenden Patienten ähnlich, mit der Ausnahme, dass signifikant mehr Frauen in der in Frage-kommenden-Gruppe waren. Bei sechsundsechzig Prozent der Patienten konnten zwei Knie analysiert werden. Die Studienprobe bestand zu 63,6% aus Frauen, mit einem Durchschnittsalter von 56,9 (9,8) Jahren und einem durchschnittlichen Body-Mass-Index von 32 (6,9) kg/m2. Es gab auch keine signifikanten Unterschiede zwischen den Placebo- und den Behandlungsgruppen der bewertbaren Patienten ( Tabelle 2 ) in Bezug auf die Ausgangswerte und auch keine merklichen Unterschiede zwischen dieser Population und allen GAIT-Teilnehmern.

Tabelle 1: Studienteilnehmer Glucosamin, Chondroitin vs. Kombination

Glucosamin

Chondroitin Kombination Placebo Celecoxib
Gesamtzahl
der Patienten
134 123 128 134 143
Geeignete
Patienten
119 107 110 114 122
Rückzug 33 30 40 36 32
Technische
Verluste
9 6 11 8 10
Beurteilbare
Patienten
77 71 59 70 80
Knie 123 116 94 113 135
Einzelnes Knie 31 24 25 27 25
Beide Knie 46 46 34 43 55

Tabelle 2: Studienergebnisse Glucosamin, Chondroitin vs. Kombination

Glucosamin Chondroitin Kombination G+C Celecoxib Placebo Strukturelle GANGAR
Fächer (N) 134 123 128 134 143 134 143
Alter in Jahren Mittelwert SD 119 107 110 114 122 134 143
HAQ Schmerzskala, Mittelwert SD 33 30 40 36 32 134 143
Jahre Dauer OA Symptome
SD
9 6 11 8 10 134 143

Prozentsätze

Frauen 123 116 94 113 135 134 143
BMI 31 24 25 27 25 134 143
BMI 25-30 46 46 34 43 55 134 143
BMI >30
Adipositas
46 46 34 43 55 134 143
Beide Knie 46 46 34 43 55 134 143
Beide Knie 46 46 34 43 55 134 143
Beide Knie 46 46 34 43 55 134 143
Beide Knie 46 46 34 43 55 134 143
Beide Knie 46 46 34 43 55 134 143

Primäres Ergebnis

Es gab keine signifikanten Behandlungsunterschiede beim JSW-Verlust über zwei Jahre (Tabelle 3) im Vergleich zu Placebo unter Verwendung einer Mixed-Model-Regressionsanalyse. Die G-Gruppe hatte den geringsten durchschnittlichen Verlust (0,013 mm bei 2 Jahren) während die G + CS-Gruppe den größten durchschnittlichen Verlust hatte (0,194 mm bei 2 Jahren). Eine Design- und eine Klinische-Kovariate waren signifikante Prädiktoren für den JSW-Verlust gegenüber dem Ausgangswert. Der JSW-Verlust war bei K & L Grade 3 größer als bei den K & L Grade 2-Knien und nahm mit der Zeit zu (z.B. größer nach Jahr 2 größer als nach Jahr 1). Sensitivitätsanalysen, die zur Beurteilung von JSW mit nur einem Knie pro Patient nach 1 und nach 2 Jahren durchgeführt wurden, ergaben nahezu identische Ergebnisse wie die Hauptanalyse. Der nicht bereinigte mittlere Placebo-JSW-Verlust war in der Placebo-Gruppe wesentlich geringer (0,34 mm) als durch das Studiendesign erwartet wurde (0,40 mm-Verlust über zwei Jahre), während der JSW Verlust für Knie mit K & L Grade 2 0,273 mm und für Placebo-behandelte Knie mit K & L-Grade 3 0,523 betrug.

Sekundäres Ergebnis

Im Vergleich zu Placebo war die Progressionswahrscheinlichkeit für keine Gruppe signifikant ( Tabelle 4 ). Die radiographische Progression (JSW-Verlust über 0,48 mm) war am häufigsten in der Gruppe, die mit der Kombination von G + CS behandelt wurde (24,4% nach 2 Jahren), während die Progression in der G-Gruppe am wenigsten häufig war (18,6% nach 2 Jahren). Die allgemeine Progressionsreihenfolge zwischen den Behandlungsgruppen entsprach der Reihenfolge, wie der für den mittleren JSW-Verlust ermittelten.

Arthro Collagen Arthrophen Arthro Akut

Abbildung 1 zeigt den Unterschied im JSW-Verlust im Vergleich zu Placebo nach den verschiedenen Behandlungsgruppen, differenziert nach K & L Grade und bereinigt um Design- und Klinische-Faktoren. Obwohl nicht statistisch signifikant, zeigen alle Behandlungsgruppen bei K & L Grade2-Knien numerisch weniger JSW-Verlust als die Placebogruppe auf, bei alle K & L-Grade 3-Knien aber zeigt sich mehr JSW-Verlust im Vergleich zu Placebogruppe. Diese Auswirkung von K & L Grade auf die Behandlung wird in Abbildung 2 weiter untersucht, wo das geschätzte Verhältnis der Progression im Vergleich zu Placebo für alle Behandlungsgruppen in Knien mit K & L Grade 2 unter 1 liegt, während das Verhältnis für alle Behandlungen für Kniee mit K & L Grade 3 über 1 liegt. Das Gesamtmuster des Behandlungseffekts ist in den beiden K & L-Untergruppen sowohl für den JSW-Verlust (Abbildung 1) als auch für das Fortschreiten der Arthrose (Abbildung 2) bemerkenswert konstant.

Diskussion

Diese Studie beurteilt die radiographischen Ergebnisse der Knie-OA bei Personen, die G, CS, G + CS, Celecoxib oder Placebo verwenden. Über zwei Jahre hinweg erreichte keine Behandlung den vordefinierten klinisch wichtigen Unterschied der Behandlungen im Vergleich zum Placebo in Bezug auf den JSW-Verlust. Die Leistung der Studie wurde durch eine geringere als erwartete Probengröße und eine erhöhte Variabilität der Messung begrenzt.

Kontrollierte Studien haben eine Verlangsamung des JSW-Verlusts unter Verwendung von G berichtet ( 1718 ). Insbesondere die Studie von Reginster und Kollegen mit 106 G behandelten und 106 Placebo-Patienten ( 18 ). Die mittleren JSW-Verluste betrugen 0,06 mm bzw. 0,31 mm. Wenn die Progression als Verlust > 0,5 mm definiert wird, wurden in der mit einem Placebo behandelten Gruppe doppelt so viele Progressoren beobachtet wie in der mit G behandelten Gruppe. In einer randomisierten Studie von Pavelka et al. Wurden 101 G mit G behandelte und 101 mit einem Placebo behandelte Patienten über einen Zeitraum von drei Jahren hin untersucht ( 17 ). Es wurde eine mittlere JSW- Zunahme von 0,04 mm bei G-Behandlung bzw. eine Abnahme von 0,19 mm bei Placebo-Therapie ( 17) erfasst. Eine von Richy durchgeführte Meta-Analyse fasste diese Studien in Bezug auf den JSW-Verlust zusammen und fand bei der Behandlung mit G ( 25 ) eine Effektgröße von 0,41 SD-Einheiten . Unsere G-Gruppe hatte im Vergleich zu Placebo über einen Zeitraum von zwei Jahren einen Verlust von 0,153 mm bei einer geringeren Effektgröße von 0,25 SD-Einheiten ( 26 ). Zum Teil hängt dies möglicherweise mit der erhöhten Variabilität zusammen, die mit multizentrischen Studien verbunden ist.

Ähnliche Ansätze wurden verwendet, um die Wirkung von CS auf den JSW-Verlust zu untersuchen ( 16 , 27 - 30 ). Eine von Reichenbach durchgeführte Meta-Analyse fasste die minimalen JSW-Verlustdaten aus fünf Studien zusammen, die eine Behandlung mit CS beinhalteten. Sie fanden eine durchschnittliche Effektgröße von 0,18 SD-Einheiten, eine Größe, die nicht eindeutig als klinisch relevant eingestuft wurde ( 31 ). In unserer Studie hatte die CS-Gruppe eine noch geringere Effektgröße von 0,10 SD-Einheiten mit 0,059 mm weniger JSW-Verlust nach zwei Jahren.

In keinem früheren Bericht wurden die kombinierten Auswirkungen von G und CS auf den JSW-Verlust untersucht, obwohl dies eine Kombination ist, die von den Patienten üblicherweise eingenommen wird. In unserer Studie wurde ein ähnlicher JSW-Verlust in der Kombinationsgruppe im Vergleich zu Placebo beobachtet, der Verlust war jedoch größer als bei G oder CS allein, was die Möglichkeit einer Interferenz bei kombinierter Anwendung erhöht. Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass die Absorption von G verringert ist, wenn sie gleichzeitig mit CS verabreicht werden (Jackson, CG-unveröffentlichte Daten), was die erzielten G-Blutspiegel effektiv senken könnte. Alternativ könnte der höhere Anteil der mit Kombinationstherapie behandelten Probanden der Stufe K & L 3 die Ergebnisse verändert haben. Im Allgemeinen zeigten K & L 3-Probanden eine stärkere Progression und hatten möglicherweise einen geringeren Behandlungsvorteil ( Abbildung 1 und Abbildung 2)). Es wurde prognostiziert, dass Celecoxib stärker als Placebo fortschreitet, da in früheren Studien mit nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mitteln ein erhöhter JSW-Verlust bei deren Verwendung festgestellt wurde ( 32 ), in andere Studien jedoch nicht ( 33 , 34 ). In dieser Studie wurde kein signifikanter Unterschied zwischen der Celecoxib-Gruppe und dem Placebo beobachtet, und die Richtung der Veränderungen entsprach derjenigen, die bei G oder CS beobachtet wurde.

Während die optimale Methode zur Dokumentation des Krankheitsfortschritts bei OA nicht bekannt ist, ist der derzeitige Standard von JSW die einfachen Vermessung von Röntgenaufnahmen ( 35 - 39 ). Viele meinen, dass die MRT in Zukunft die Röntgenbilder ersetzen kann ( 40), insbesondere wenn die erheblichen Kosten der MRT durch eine Verringerung der erforderlichen Probengröße und der Versuchsdauer aufgrund erhöhter Präzision und Empfindlichkeit ausgeglichen werden können. Als diese Studie entwickelt wurde, hatten die tragfähigen PA-Filme die besten Gesamtleistungsmerkmale. In einer multizentrischen Studie wurde aufgrund der Kosten und der Schwierigkeit der Standardisierung keine fluoroskopische Anleitung für die Platzierung verwendet. Die nicht-fluoroskopische MTP-Sichtweise von Buckland-Wright wurde deswegen ausgewählt, um diese Probleme auszugleichen, und wurde als ausreichend angesehen, um einen klinisch wichtigen Unterschied nach zwei Jahren Follow-up festzustellen ( 10 , 12 , 41 ). In der Zeit seit Beginn dieser Studie wurden fluoroskopische Methoden getestet, validiert und ( 35 -3742 - 44 ) diese kann nun als vorteilhafter angesehen werden ( 45 ) ( 39 ), auch in multizentrischen Studien, da sie aufgrund einer besseren Ausrichtung des Tibiaplateaus eine erhöhte Empfindlichkeit für den Nachweis von JSW-Verlust ermöglichen ( 6 , 38 , 43) , 46 ).

In dieser Studie lag die Rate des JSW-Verlusts über 2 Jahre unter der konservativen Schätzung von 0,20 mm pro Jahr, unter Verwendung der zum Zeitpunkt des Studiendesigns verfügbaren radiographischen Technik ( 9 ). Andere kürzlich durchgeführte große Studien haben ebenfalls einen deutlich geringeren Verlust gezeigt. Zum Beispiel fanden Michel et al. JSW-Verluste nahe 0,1 mm / Jahr ( 16 ), und die Risedronat-Studie unter Verwendung einer fluoroskopisch ausgerichteten MTP-Ansicht zeigte einen Placebo-Gruppenverlust von nur 0,088 mm pro Jahr im europäischen und 0,13 im nordamerikanischen Behandlungs-Gruppe. bzw. ( 21). Diese Ergebnisse liegen sogar unter dem jährlichen Verlust von 0,14 mm, der in unserem mit Placebo behandelten Gruppe beobachtet wurde. Es ist wahrscheinlich, dass sich die erwartete Verlustrate aufgrund der radiographischen Technik unterscheidet und durch die Qualität der Ausrichtung des Tibialplateaus beeinflusst wird, wobei eine bessere Ausrichtung mit einer verbesserten Erkennung von JSW-Verlust verbunden ist ( 39 , 43 ). Insgesamt scheint es, dass eine Progressionsrate von 0,1 mm / Jahr für die Planung zukünftiger radiologischer Progressionsstudien verwendet werden sollte.

Da bei einer beträchtlichen Anzahl von Personen ein geringer oder gar kein JSW-Verlust auftritt, ist der mittlere Verlust möglicherweise nicht einmal das beste Maß für den Vergleich der Behandlungsgruppen ( 35 , 37 ). Wie bei anderen Versuchen ( 18 , 23 ) haben wir Progressoren als diejenigen definiert, die mehr als das Dreifache des durchschnittlichen SD-Wertes des Messfehlers verloren haben. Obwohl bei dieser Definition ein höherer Anteil an Progressoren (22,4%) vorlag als in der Placebo-Gruppe der Risedronat-Studie (14%), war dies in unserer Studie statistisch nicht anders als bei Placebo. Insgesamt war die Reihenfolge des Effekts ähnlich derjenigen, die für die mittleren JSW-Verlustergebnisse des gemischten Modells beobachtet wurde.

Obwohl die Verwendung modernster statistischer Methoden es uns ermöglichte, alle gesammelten Daten zu nutzen, um die bestmöglichen Schätzungen des Behandlungseffekts zu erhalten, war die Leistungsfähigkeit dieser Studie durch mehrere Faktoren begrenzt. Erstens war die Anzahl der qualifizierten Personen mit akzeptablen Follow-up-Filmen geringer als erwartet (14,1% Verlust in diesem Sinne gegenüber dem erwarteten Wert von 3–10%) ( 35 ). Zweitens war die Höhe des JSW-Verlusts in der Placebo-Gruppe zu diesem Zeitpunkt geringer als der welcher, in der Literatur erwartet wurde (0,14 mm / Jahr gegenüber 0,2 mm / Jahr) ( 9 ). Drittens war die Variabilität der JSW-Messung größer als erwartet (0,16 gegenüber 0,09 aus der verfügbaren Literatur) ( 11 , 12)). Die Standardabweichungen der JSW-Messung für die MTP-Ansicht waren das 2- bis 3-fache der gemessenen JSW-Differenz in dieser Studie, was günstig verglichen mit dem anderen Untersuchungen dieser Technik ist ( 12 ), jedoch über den zum Zeitpunkt der Studie verfügbaren Daten liegt. Obwohl diese Faktoren die Leistungsfähigkeit der vorliegenden Studie einschränken, liefern die Ergebnisse wertvolle Informationen für das zukünftige OA-Studiendesign.

Zusammenfassend hat keine Therapie den vordefinierte Schwellenwerte für statistische oder klinisch sinnvolle strukturelle Veränderungen erreicht. Die Kombination von G + CS kann im Vergleich zu ihren individuellen Wirkungen weniger wirksam sein. Die Gültigkeit und der Mechanismus dieser neuartigen Beobachtung sind ungewiss, könnten jedoch mit einer veränderten G-Absorption zusammenhängen. In zukünftigen OA-Studien zur Bewertung der strukturellen Modifikation stellen K & L Grade 2-Knie-Patienten möglicherweise eine potenziell reaktionsfreudigere Population dar. Eine größere Stichprobe, eine längere Studiendauer und / oder verbesserte Messmethoden sind jedoch erforderlich, da die Rate des JSW-Verlusts, gemessen in der Ebene mit Röntgenaufnahmen, viel langsamer als bisher angenommen ist.

Danksagung

Wir möchten uns bei Dr. Chris Buckland-Wright und Rupert Ward für ihre kompetenten Ratschläge und für die Überarbeitung des Computer-JSW-Messsystems für die Arbeit mit DICOM-Dateien, Allison Sawitzke für das Scannen aller Filme und Dr. Julia Crim und Grant W. Cannon für die Überprüfung aller Filme auf Qualifikation und Qualität.

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Literatur zur Arthrose, Arthritis und Osteoarthrose

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